생체 외 심장 생리학과 병태 생리학을 에뮬레이트하는 생체 모방 심장 조직 배양 모델(CTCM)

커뮤니케이션 생물학 5권, 기사 번호: 934(2022) 이 기사 인용

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약물 테스트를 위해 심장 생리학적 환경을 정확하게 복제할 수 있는 신뢰할 수 있는 체외 시스템이 필요합니다. 인간 심장 조직 배양 시스템의 제한된 가용성으로 인해 심장 관련 약물 효과에 대한 부정확한 해석이 발생했습니다. 여기에서는 심장 주기 동안 수축기 및 확장기의 생리적 스트레칭으로 심장 조각을 전기 기계적으로 자극할 수 있는 심장 조직 배양 모델(CTCM)을 개발했습니다. 배양 12일 후, 이 접근법은 심장 조각의 생존 가능성을 부분적으로 개선했지만 구조적 무결성을 완전히 유지하지는 못했습니다. 따라서 소분자 스크리닝 후에 우리는 100nM 트리요오드티로닌(T3)과 1μM 덱사메타손(Dex)을 배양 배지에 첨가하면 조각의 미세한 구조가 12일 동안 보존된다는 것을 발견했습니다. T3/Dex 치료와 결합했을 때 CTCM 시스템은 12일 동안 신선한 심장 조직과 동일한 수준에서 전사 프로필, 생존 가능성, 대사 활동 및 구조적 무결성을 유지했습니다. 또한, 심장 조직을 과도하게 스트레칭하면 문화에서 심장 비대 신호가 발생하여 심장 스트레칭으로 인한 비대 조건을 에뮬레이트하는 CTCM의 능력에 대한 개념 증명을 제공합니다. 결론적으로, CTCM은 장기간 배양에서 심장 생리학과 병태생리학을 에뮬레이션할 수 있으므로 신뢰할 수 있는 약물 스크리닝이 가능합니다.

임상 연구에 앞서 인간 심장의 생리학적 환경을 정확하게 복제할 수 있는 신뢰할 수 있는 체외 시스템이 필요합니다. 이러한 시스템은 변경된 기계적 신장, 심박수 및 전기생리학적 특성을 모델링해야 합니다. 널리 사용되는 심장 생리학 검사 플랫폼인 동물 모델은 인간의 심장에서 나타나는 약물의 효과를 반영하는 데 있어 신뢰성이 제한적입니다1,2. 궁극적으로 이상적인 실험적 심장 조직 배양 모델(CTCM)은 인간 심장의 생리학과 병태생리학을 정확하게 복제하면서 다양한 치료 및 약리학적 개입에 대해 높은 민감도와 특이성을 입증하는 모델입니다3. 이러한 시스템의 부족으로 인해 새로운 심부전 치료제에 대한 약물 발견이 제한되었으며4,5 약물 유발 심장 독성이 시장 철수의 주요 원인이 되었습니다6.

지난 10년 동안 8개의 비심혈관계 약물은 QT 간격 연장을 유발하여 심실 부정맥과 돌연사를 초래했기 때문에 임상 사용이 중단되었습니다7. 따라서 심혈관 효능과 독성을 평가하기 위한 신뢰할 수 있는 전임상 스크리닝 전략에 대한 필요성이 커지고 있습니다. 최근 약물 스크리닝 및 독성 테스트에서 인간 유도 다능성 줄기 세포 유래 심근세포(hiPS-CM)를 사용하는 방향으로의 전환이 이 문제에 대한 부분적인 해결책을 제공했습니다. 그러나 hiPS-CM의 미성숙한 특성과 심장 조직의 다세포 복잡성의 부족은 이 기술의 주요 제한 사항입니다. 최근의 노력에 따르면 자발적인 수축이 시작된 직후 초기 단계의 hiPS-CM을 사용하여 심장 조직 하이드로겔을 형성하고 시간이 지남에 따라 전기 자극이 점진적으로 증가하는 경우 이러한 제한을 부분적으로 극복할 수 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 hiPS-CM 미세조직에는 성인 인간 심근의 성숙한 전기생리학적 및 수축 특성이 부족합니다. 더욱이, 인간의 심장 조직은 구조적으로 더 복잡하며, 내피 세포, 뉴런 및 간질 섬유아세포를 포함한 다양한 세포 유형의 이질적인 혼합물로 구성되어 있으며, 특정 배열의 세포외 기질 단백질과 함께 연결되어 있습니다. 성인 포유류 심장의 비심근세포 집단11,12,13의 이러한 이질성은 개별 세포 유형을 사용하여 심장 조직을 모델링하는 데 주요 장애물입니다. 이러한 주요 제한 사항은 생리학적 및 병리학적 조건하에서 손상되지 않은 심근 조직을 배양하는 방법을 개발하는 것의 중요성을 강조합니다.